РОЛЬ МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ КАРДИОПРОТЕКЦИИ В ФАРМАКОТЕРАПИИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА Щетинин П.П.

Национальный исследовательский Томский государственный университет


Номер: 8-2
Год: 2015
Страницы: 125-129
Журнал: Актуальные проблемы гуманитарных и естественных наук

Ключевые слова

кардиопротектор, защита миокарда, ишемическая болезнь сердца, антиангинальная терапия, антиоксидант, антигипоксант, перекисное окисление липидов, cardioprotector, myocardial protection, coronary artery disease, antianginal therapy, antioxidant, antihypoxant, lipid peroxidation

Просмотр статьи

⛔️ (обновите страницу, если статья не отобразилась)

Аннотация к статье

В статье представлен обзор современных методов фармакотерапии ишемической болезни сердца, освещены причины ее возникновения, представлена взаимосвязь с метаболическими нарушениями в миокарде при ишемии/реперфузии. Обобщены механизмы действия традиционных антиангинальных препаратов и кардиопротекторов метаболического действия, а также оценены перспективы развития современных кардиопротекторов, реализующих концепцию цитопротективного подхода к защите миокарда при ишемической болезни сердца.

Текст научной статьи

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) часто развивается у трудоспособных, активных лиц, существенно ограничивает их трудовую и социальную активность, усугубляет социально-экономические проблемы в обществе [1, 7]. За последние годы в мире проведено большое количество экспериментальных и клинических исследований, доказавших эффективность фармакологической защиты миокарда при синдроме ишемии/реперфузии [7, 10, 11]. Основой лечения ИБС являются классические антиангинальные средства - органические нитраты, блокаторы кальциевых каналов и β-адреноблокаторы. Их фармакологическое действие направлено на изменение условий гемодинамики. Эти традиционно применяемые средства не всегда устраняют симптомы болезни, могут оказывать неблагоприятные гемодинамические воздействия. В связи с этим актуальна разработка кардиопротективных средств, способных защищать кардиомиоциты от ишемических повреждений без изменений системных гемодинамических параметров. В этом русле находится концепция метаболического подхода к терапии ИБС, согласно которой внедрены в медицинскую практику и имеют доказанную клиническую эффективность ряд лекарственных средств, способных повышать устойчивость сердечной мышцы к недостаточному снабжению кислородом. К ним относятся препараты с поливалентным действием (триметазидин, ранолазин. милдронат), сукцинатобразующие средства (мексикор, натрия оксибутират), естественные компоненты дыхательной цепи (цитохром с, убихинон), искусственные редокс-системы (олифен) [1, 2, 6, 9]. В 1961 г. французская фирма «Сервье» запатентовала производное пиперазина - триметазидин как первый в мире антиоксидант с клинически значимой эффективностью. В настоящее время эта фармакологическая группа пополнилась еще одним лекарственным средством с поливалентным противогипоксическим действием - ранолазином [11]. Препараты адаптируют метаболизм миокарда при ишемии к более экономному потреблению кислорода [1, 13]. Жирные кислоты при окислении требуют на 10% больше кислорода для образования эквивалентного количества аденозинтрифосфата (АТФ), чем углеводы, что становится опасным при дефиците кислорода в ишемизированном миокарде. При сокращении вклада жирных кислот в биоэнергетику миокарда можно стимулировать образование энергии за счет окисления глюкозы и лактата. Молекулярный механизм действия триметазидина заключается в способности замедлять окисление свободных жирных кислот за счет селективного ингибирования 3-кетоацил-КоА-тиолазы. Это увеличивает энергетически более выгодное окисление глюкозы и пирувата, повышает содержание АТФ и уменьшает уровень неорганического фосфата в клетках. Триметазидин, устраняя ингибирование пируватдегидрогеназы, тормозит образование лактата при ишемии и (или) коронарной реперфузии, снижает соотношение НАДН/НАД+ и ацетил-КоА/свободный КоА) в митохондриях, препятствует развитию ацидоза [7, 13]. Триметазидин увеличивает включение жирных кислот в мембранные фосфолипиды, что позволяет избежать нежелательных последствий накопления липидов в цитоплазме. Так, триметазидин улучшает обмен мембранных фосфолипидов во время ишемии и реперфузии, снижает пассивную проницаемость мембран, повышает их устойчивость к гипоксическим и механическим повреждениям [3]. Кардиопротективный эффект триметазидина обусловлен также антиоксидантной активностью [6]. В условиях ишемии, связанной с низким кровотоком, триметазидин за счет этих механизмов вызывает выраженный антиангинальный эффект и улучшает сократительные свойства сердца. Профилактическое введение триметазидина достоверно уменьшает зону некроза при экспериментальном инфаркте миокарда [14]. При ишемии/реперфузии триметазидин поддерживает ионный гомеостаз в кардиомиоцитах, снижает внутриклеточную аккумуляцию ионов кальция и натрия. Содержание внутриклеточного кальция уменьшается в результате активации гликолиза, поставляющего АТФ для ионных насосов. Ионные насосы обеспечивают транспорт Са2+ из цитоплазмы в резервуары саркоплазматического ретикулума и другие внемитохондриальные клеточные кальциевые депо [7]. Терапевтически значимые эффекты триметазидина при ИБС обусловлены также антитромбоцитарным действием. Триметазидин тормозит поступление ионов кальция в тромбоциты, блокирует индуцированную тромбином адгезию тромбоцитов, изменяет текучесть мембран тромбоцитов и эритроцитов и, как следствие, препятствует тромбообразованию в коронарных артериях. Эти эффекты триметазидина не связаны с угнетением метаболизма длинноцепочечных жирных кислот [13]. Триметазидин влияет на отдаленные последствия нарушений сердечной деятельности. В экспериментах на животных с кардиомиопатией показано, что прямое торможение окисления липидов повышает выживаемость и увеличивает продолжительность жизни на 57% [14]. Как селективный ингибитор 3-кетоацил-КоА-тиолазы триметазидин тормозит β-окисление жирных кислот, но не задерживает их поток в митохондрии и не предотвращает накопление активированных форм жирных кислот - ацилкоэнзима А и ацилкарнитина, оказывающих неблагоприятное действие на клеточные мембраны и транспорт АТФ [3,13]. К лекарственным средствам, повышающим эффективность метаболизма в кардиомиоцитах при ишемии, относится ранолазин - обратимый ингибитор НАДН-дегидрогеназы в митохондриях. Ранолазин оказывает противоишемический эффект благодаря способности тормозить анаэробный гликолиз и повышать потребление кислорода ишемизированным миокардом. Он ограничивает использование свободных жирных кислот в качестве энергетического субстрата и повышает утилизацию глюкозы. Данный препарат не оказывает достаточного антиангинального эффекта при монотерапии, поэтому применяется только в комбинированной терапии больных ИБС вместе с β-адреноблокаторами и блокаторами кальциевых каналов. Ранолазин в разовой дозе не изменяет сердечный ритм и артериальное давление, однако при его комбинации с β-адреноблокаторами или блокаторами кальциевых каналов возможны умеренно выраженные головная боль, головокружение, астенические явления [11]. Результаты многочисленных клинических исследований подтвердили, что лекарственные средства, значительно угнетающие окисление жирных кислот в миокарде, эффективно устраняют приступы стенокардии. Эти препараты идеально подходят для лечения коронарной недостаточности в тех случаях, когда оксигенация миокарда достаточна для окисления пирувата. Важно, чтобы скорость окисления ацетил-КоА и потребление миокардом кислорода обеспечивали соответствие между скоростью окисления пирувата и скоростью образования лактата, поэтому ингибиторы окисления жирных кислот наиболее эффективны при частичном несоответствии метаболических потребностей миокарда уровню его оксигенации (например, при стенокардии напряжения) и менее эффективны при выраженной гипоперфузии или полной тканевой аноксии (при инфаркте миокарда). Известно, что при тяжелой гипоксии развивается регуляторное ограничение утилизации липидов [8]. Противогипоксические эффекты триметазидина и ранолазина реализуются за счет ограничения утилизации липидов, поэтому их назначение на фоне выраженной гипоксии нецелесообразно. Милдронат, также как и триметазидин, оказывает кардиопротективное действие за счет улучшения метаболического статуса кардиомиоцитов при ишемии. Милдронат разработан в институте органического синтеза в Латвии и зарегистрирован в 1992 г. Противоишемическое действие милдроната основано на переключении энергообеспечения миокарда с жирных кислот на аэробный гликолиз с уменьшением ацидоза [3]. Как структурный аналог природного метаболита γ-бутиробетаина (ГББ) милдронат обратимо ингибирует γ-бутиробетаингидроксилазу, снижает синтез карнитина и, обусловленный последним, транспорт длинноцепочечных жирных кислот через мембраны митохондрий. В митохондриях уменьшается содержание продуктов метаболической активации жирных кислот - ацилкоэнзима А и ацилкарнитина и, как следствие, ослабляется их ингибирующее влияние на транспорт АТФ. В отличие от триметазидина милдронат не ограничивает транспорт короткоцепочечных жирных кислот в митохондрии и не угнетает дыхание митохондрий [3]. Милдронат, ингибируя γ-бутиробетаингидроксилазу, повышает концентрацию ГББ. Этот метаболит индуцирует образование оксида азота, что обусловливает гемодинамические эффекты милдроната - снижение периферического сопротивления сосудов, рост объемной скорости коронарного кровотока и кровоснабжения ишемизированных зон миокарда. При модели инфаркта миокарда милдронат повышает насыщение эритроцитов кислородом, снижает интенсивность перекисного окисления липидов в миокарде и эритроцитах. При курсовом применении милдронат увеличивает количество функционирующих капилляров, число митохондрий, рибосом, активирует синтез белков. Под влиянием милдроната на 30% увеличивается продолжительность жизни экспериментальных животных с моделью сердечной недостаточности, вызванной инфарктом миокарда. Милдронат относят как к протекторам ишемического и реперфузионного повреждения миокарда, так и к модуляторам апоптоза. Милдронат позитивно влияет на кардиогемодинамические показатели у больных с сердечной недостаточностью и хорошо переносится [3,12]. Практическое использование в качестве противогипоксических средств находят препараты, поддерживающие при гипоксии активность сукцинатоксидазного звена. Фундаментальные исследования показали важную роль быстрого метаболического кластера митохондрий в поддержании энергетического гомеостаза клетки [4]. В состав регуляторов энергетического обмена входят субстрат окисления в митохондриях - янтарная кислота, а также активаторы переаминирования - яблочная и глутаминовая кислоты. В основе фармакологического действия этих веществ лежит способность обеспечивать образование АТФ в клетке в условиях дефицита кислорода за счет поддержания активности быстрого метаболического кластера митохондрий, ключевым ферментом которого является сукцинатдегидрогеназа. Янтарная кислота также обладает антиаритмической активностью, нормализует содержание гистамина и серотонина в крови и повышает микроциркуляцию в органах и тканях, не оказывая влияния на артериальное давление и показатели работы сердца [4, 8]. Мексикор - сукцинат 2-этил-6-метил-3-оксипиридин, разработанный в НИИ фармакологии РАМН (г. Томск), сочетает антиоксидантные свойства 3-оксипиридина с противогипоксической активностью сукцината. Механизм противогипоксического действия мексикора обусловлен специфическим влиянием на энергетический обмен, преимущественно на ФАД-зависимое звено цикла Кребса. Мексикор повышает образование энергии, так как увеличивает потребление клетками сукцината в реакции быстрого окисления. Вторая составляющая мексикора - производное 3-оксипиридина - проявляет мощные антиоксидантные свойства, стабилизирует клеточные мембраны и улучшает функции мембраносвязанных ферментов. Эффективность мексикора повышается в результате одновременного включения нескольких защитных механизмов в миокарде при гипоксии [5]. Натрия оксибутират также относится к группе сукцинатобразующих средств. Противогипоксическое действие натрия оксибутирата обусловлено превращением в сукцинат в реакциях ГАМК-шунта. Натрия оксибутират предотвращает активацию перекисного окисления липидов в миокарде. Этот антигипоксант применяют при инфаркте миокарда [1]. Практическое применение нашли антигипоксанты, представляющие собой естественные для организма компоненты дыхательной цепи митохондрий. К ним относятся средства заместительной терапии цитохром с и убихинон (при гипоксии из-за структурных нарушений митохондрии теряют переносчиков электронов) [10]. В экспериментальных исследованиях доказано, что экзогенный цитохром при гипоксии проникает в митохондрии кардиомиоцитов, встраивается в дыхательную цепь и способствует нормализации окислительного фосфорилирования [1]. У больных инфарктом миокарда, получавших цитохром с, быстрее улучшалось самочувствие, увеличивались сердечный выброс, фракция выброса левого желудочка, реже развивалась левожелудочковая недостаточность [2]. Убихинон - кофермент, широко распространенный в клетках. Он является компонентом дыхательной цепи, переносчиком ионов водорода. В митохондриях убихинон кроме выполнения специфической окислительно-восстановительной функции играет роль антиоксиданта. Убихинон применяют в комплексной терапии больных стенокардией и при инфаркте миокарда. При назначении убихинона улучшается клиническое течение заболевания (преимущественно у больных I-II функциональных классов), снижается частота приступов, возрастают толерантность к физической нагрузке и пороговая мощность, в крови повышается содержание простациклина и уменьшается количество тромбоксана [1]. Создание антигипоксантов с электроноакцепторными свойствами, образующими искусственные редокс-системы, направлено на компенсацию характерного для гипоксии дефицита естественного акцептора электронов - кислорода. В медицинскую практику внедрен синтетический полихинон - олифен (гипоксен). Противогипоксический эффект олифена обусловлен присутствием в его структуре полифенольного хинонового компонента, участвующего в переносе электронов по дыхательной цепи. Полимеризованный фенольный комплекс дополнительно обладает высокой антирадикальной активностью, тиосульфатная группа обеспечивает способность нейтрализовать продукты перекисного окисления липидов [1, 2, 9]. У больных ишемической болезнью сердца олифен уменьшает потребление кислорода, ишемические проявление, нормализует гемодинамику, снижает свертывание крови [2]. Таким образом, современные кардиопротекторы реализуют концепцию метаболического подхода к терапии ИБС, но не разработаны лекарственные средства, способные влиять на другие звенья патогенеза этого заболевания. Одним из основных патофизиологических механизмов ИБС является дисфункция сосудистого эндотелия, участвующая в развитии атеросклероза, коронарного тромбоза, ремоделировании левого желудочка, прогрессировании сердечной недостаточности. Перспективны антиангинальные средства с эндотелийпротективными свойствами. Кардиоселективный β-адреноблокатор небиволол усиливает продукцию эндотелием оксида азота, что выгодно отличает его от других средств данной фармакологической группы. Прогресс в создании новых кардиопротекторов связан с разработкой противоишемических средств, сочетающих возможности метаболической защиты миокарда от гипоксии с эндотелийпротективным эффектом.

Научные конференции

 

(c) Архив публикаций научного журнала. Полное или частичное копирование материалов сайта возможно только с письменного разрешения администрации, а также с указанием прямой активной ссылки на источник.