ОБОСНОВАНИЕ ВЫБОРА МЕКСИДОЛА ПРИ ЛЕЧЕНИИ ВОЗРАСТНОЙ МАКУЛОДИСТРОФИИ Сайдахметова Ч.Т.

КГМА, Бишкек, Республика Кыргызстан


Номер: 8-2
Год: 2016
Страницы: 173-179
Журнал: Актуальные проблемы гуманитарных и естественных наук

Ключевые слова

мембранопатия, цикл Кребса, микроэлементы, липиды, мексидол, membranopatiya, the Krebs cycle, minerals, lipids, mexidol

Просмотр статьи

⛔️ (обновите страницу, если статья не отобразилась)

Аннотация к статье

В результате анализа биохимических результатов микроэлементов и липидного спектра крови пациентов (92 пациента) и контрольной группы (19 пациентов) нами определены внешние и внутренние факторы, приводящие к разрушению клеток и развитию возрастной макулодистрофии (ВМД). Нами выявлено, что лечение при ВМД мексидолом улучшает липидный спектр, повышает концентрацию фосфатов, но при этом увеличивает концентрацию Zn, Na и Mg, что приводит к нестабильности полученных улучшений и возникает необходимость уменьшения их концентрации с помощью диет.

Текст научной статьи

Мембранопатия ярко выражена при ВМД, вследствие появления большого количества друз, которые в норме бывают единичными, большое их количество не характерно для функционирования глаза. Друзы представляют собой желтовато-белые отложения, локализующиеся в мембране Бруха и пигментном эпителии сетчатки. Они состоят из отдельных депозитов, вещество которых находится между базальной мембраной ПЭС и внутренним коллагеновым слоем мембраны Бруха. Гистологические исследования друз показали, что депозиты состоят из мукополисахаридного сиаломуцина и липидного цероброзида (Y. Donall, M. Gass. 1997). С точки зрения строения, полисахариды (сиаломуцины), то есть друзы относятся к гетерополисахаридам, для которых характерно наличие двух или более типов многомерных звеньев и цереброзида. В состав цереброзида входит жирная кислота (либо лигноцириновая, нервоновая, цереброновая (С24). Цереброзиды - не содержат фосфорной кислоты и холина [1, 283]. Формирование друз означает, недостаток фосфолипидов и фосфатной кислоты, то есть возникновение изменений в липидном, а также в микроэлементном составе крови, что приводит к активизации метаболических реакций по формированию друз. Данные процессы наблюдаются при окислительном стрессе (ОС), представляющий дисбаланс между прооксидантами и антиоксидантной системой (АОС) [5]. Избыточные реакции ПОЛ повреждают мембраны клеток и их внутриклеточные органеллы (митохондрии, ядра, лизосомы, эндоплазматическую сеть). Цель: по анализу биохимических показателей крови определить внешние и внутренние факторы, приводящие к разрушению клеток и развитию ВМД. Выработать рекомендации по лечению ВМД с использованием нового антиоксиданта мексидол. Материал и методы. В исследование было включено 113 пациентов (113) глаз с ВМД, из них 63 женщин (55,8%), 50 мужчин (44,2%). Средний возраст пациентов составил 62,7±4,8. Из сопутствующей патологии у всех пациентов в различной степени выраженности определялась гипертоническая болезнь (ГБ), атеросклероз, коронарная болезнь сердца. Сопутствующая патология подтверждена данными амбулаторных исследований. 1 - я группа контроля 19 пациентов, без офтальмологической патологии. Таблица 1 Характеристика исследованных групп по полу и возрасту группы к-во пациентов возраст ж м 1 гр. к 19 61,8±6 9 10 2гр-па 33 60,4±3,62 17 16 3гр-па 30 68±4,9 17 13 4гр-па 31 60,5±4,7 20 11 всего 113 62,7±4,8 63 50 Все пациенты с ВМД были разделены на 3 группы: 2, 3 и 4 группа, в зависимости от вида аддитивной терапии и в каждой группе больные подразделены на 3 стадии [7] (таб.1). Пациентам 2-й группы в теноново пространство вводилась гемостатическая коллагеновая губка + мексидол внутримышечно 5%-2,0 мл №20(2000 мг). 3 группа пролечена традиционным методом - винпоцетин, пентоксифиллин, рибоксин, субконьюнктивального введения эмоксипина и тауфона, препараты витаминов группы В, эндоназально электрофорез с никотиновой кислотой. 4 группа пролечена мексидолом по 0,250мг-3 раза-10 дней, по 0,125 мг -3 раза 15 дней и по 0,125мг-1 раз в день, всего курс 55 дней(11250 мг). Биохимическое исследование венозной крови, взятой натощак проводили после 12 - часового ночного приема пищи. Исследовали липидный спектр крови: определение общего холестерина (ХЛ), липидов низкой плотности (ЛПНП), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и триглицеридов (TG). При определении микроэлементов в золе крови использовалась методика «Определения атомного состава проб атомно-эмиссионным приближенно - количественным методом испарения пробы из канала угольного электрода» ОМГ6-01, утвержденной НИСМ (Научно-исследовательским институтом стандартизации и метрологии). Определяли концентрацию кальция (Са), натрия (Na), железа (Fe), магния (Mg), фосфора (Р), меди (Cu), цинка (Zn), калия (К) в %. Концентрация липидного спектра и микроэлементов определялась исходно до и после лечения (через 1 месяц). При оценке биохимических параметров за основу брались физиологические нормы, соответствующие международной системе единиц в клинических исследованиях. Результаты исследования и обсуждение. Анализ проведенный в работе [10] показал, что при ВМД меняется концентрация металлов, причем значительно, особенно концентрация Zn и Mg, которые отвечают за условия протекания метаболических процессов и за распределение АТР (таб.2). Таблица 2 Процентная концентрация металлов относительно контрольной группы до и после лечения по формуле Мср группы*100/Мср контрольной группы Cu% Mg% Fe% Са% Na% K% Zn% Р% До лечения 1ст4гр 60,1 185,1 58,3 69,9 203,3 75,8 288,0 64,9 2ст4гр 87,2 94,6 41,6 18,7 160,2 10,6 105,8 50,0 3ст4гр 52,3 373,6 46,8 20,3 172,4 89,4 63,5 83,9 1ст3гр 66,2 118,2 103,7 75,3 138,5 89,1 166,7 57,3 2ст3гр 83,2 342,0 190,8 129,3 441,8 221,0 166,7 36,9 3ст3гр 63,4 183,8 56,1 22,7 100,5 2,4 15,9 71,7 1ст2гр 44,1 215,0 94,4 60,9 61,4 81,8 216,9 73,7 2ст2гр 41,6 274,5 145,9 107,8 433,8 213,5 194,4 58,4 3ст2гр 76,4 69,3 82,9 24,8 101,2 6,4 18,1 72,3 После лечения 1ст4гр 92,4 228,3 48,1 28,4 193,1 79,5 254,0 77,2 2ст4гр 134,8 705,6 41,4 26,2 149,3 31,9 158,7 81,9 3ст4гр 46,8 1138,3 20,8 26,4 196,3 102,7 79,4 95,8 1ст3гр 61,9 85,0 72,2 79,1 182,0 67,5 449,7 51,2 2ст3гр 160,5 266,1 203,0 90,0 382,4 107,7 95,2 98,3 3ст3гр 39,6 35,4 39,8 0,4 21,0 3,6 10,6 53,2 1ст2гр 178,4 279,2 123,4 105,6 169,1 105,0 1261,9 77,8 2ст2гр 29,7 89,3 51,3 732,9 452,6 176,9 436,5 35,6 3ст2гр 43,1 66,9 51,4 13,0 102,5 14,9 24,9 57,9 Это, означает, что лечение должно быть направлено не только на максимальную компенсацию нарушенных обменных процессов (Шамшинова A.M., 2001; Chiu C.J., 2006), направленных на все звенья патогенетической цепи, но и на нормализацию концентрации металлов и липидов. На 2 стадии во 2 и 4 группах восстановление липидных свойств крови зависит от концентрации металлов, во 2 группе надо уменьшить концентрацию Са, Na и Zn, в 4 группе Mg и Na, так как их концентрация после лечения увеличивается. Следовательно, для функционирования глаза необходимо, чтобы метаболические процессы, проходящие в клетках, соответствовали стандартным процессам. Клетку очень трудно разрушить, её разрушение происходит постепенно незаметно. Основными функциями клеток являются проведение реакций расщепления и синтеза, причем макулярная зона глаза характеризуется именно синтезом большого количества клеток, называемых полярными, которые формируют нервные сигналы. Регуляторные ферменты имеют способность ингибироваться конечным продуктом реакции, которую он катализирует, то есть он начинает производить противоположное действие, когда концентрация промежуточных продуктов метаболических процессов начнет превышать его обычную стационарную концентрацию, тогда они начинают действовать как ингибиторы основного фермента (таб.3) [8, 412]. Таблица 3 Примеры регуляции метаболических реакций с помощью изменения концентрации металлов, ферментов и элементов цикла Кребса регуляторы Результат при повышении содержания NADH и ацетил-СоА подавляется процесс окисления пирувата до ацетил-СоА [8, 543] если концентрация катализатора ионов магния превысит норму, а содержание фосфора окажется ниже нормы, при одновременном уменьшении железа, равновесное состояние может нарушиться в сторону активации конкурентных путей, например глюконеогенеза Аксалоацетат при определенныъх условиях может стать неконкурентным ингибитором сукцинатдегидрогеназы [1, 245]. В случае неконкурентного ингибирования ингибитор присоединяется к ферментам не в активном центре, а в других местах, что дает начало аллостерическим процессам. Увеличение цитрата Ингибирование процесса образования пирувата при гликолизе. Увеличение Са Активизация фермента фосфодиэстераза (ФДЭ) [1, 500] фермент фосфодиэстераза (ФДЭ) Активация цАМФ (циклический аденозинмонофосфат) [1, 313] Фермент аденилатциклаза и уменьшение Са [1, 500] Блокирует фосфодиэстеразу и синтезирует цАМФ Активаторы и ингибиторы, определяют скорость ферментативных реакций: первые увеличивают скорость реакций, вторые ее тормозят, но если топлива недостаточно для прохождения центральных путей, то активизируются пути аллостерические при нарушении динамического равновесия между путями центральными и аллостерическими. Анализ позволил выявить внешние и внутренние факторы, приводящие к развитию ВМД (таб. 6, 8), результатом действия которого является появление друз и ухудшение зрительного сигнала (таб.7). По результатам исследования липидного состава крови, нами проведен анализ соотношения ХЛ/ЛПВП (таб. 4), который производили относительно соотношения ХЛ/ЛПВП контрольной группы (1 группы). Таблица 4 Отношение ХЛ/ЛПВП до и после лечения № групп № стадии ХЛ/ЛПВП до леч ХЛ/ЛПВП п-ле леч контр. 1 гр-па 3,89 2 группа 1ст 4,87 3,51 2ст 6,86 3,26 3ст 4,55 3,78 3 группа 1ст 4,61 4,74 2ст 5,62 9,95 3ст 5,19 4,65 4группа 1ст 4,73 3,39 2ст 2,41 2,94 3ст 4,69 4,01 Из таблицы 4 видно, что до лечения отношение ХЛ/ЛПВП было больше чем в контрольной группе, во всех группах. После лечения на всех стадиях во 2 й, 4 группе отмечается снижение отношения ХЛ/ЛПВП, кроме 3 группы, где на 2й стадии отмечается увеличение отношения ХЛ/ЛПВП почти в 2 раза. Улучшение липидного спектра во 2 и 4 группе обусловлено возможностями мексидола, воздействовать на метаболический процесс в печени, способствуя снижению концентрации ХЛ и повышению концентрации ЛПВП, что не было свойственно лекарственным препаратам при традиционном лечении в 3 группе. Нормализация отношения ХЛ/ЛПВП привело к улучшению микроциркуляции крови макулы и способствовало повышению остроты зрения в этих группах Таблица 5 Липидный состав сенсорного отдела сетчатки Тканевые ферменты (гормоны) глаза Состав фоторецепторной мембраны Состав нейронной части палочек и колбочек гормон - эйказоноид (простагландины, простациклины, тромбоксаны и лейкотриены). Они образуются в основном из ПНЖК (они поступают с пищей) липиды с полиненасыщенными жирнокислотными остатками (80% от общего содержания липидов это -фосфатидилэтаноламин 38%, фосфатидилсерин 13% и фосфатидилхолин 40%). ХЛ - около 2 %. Ганглиозиды, сфингомиелины находятся в нервных клетках Их строение характеризуется наличием одинаковых с цереброзидами составных частей, нейромедиатор -глутамат. Из таблицы 5 видно, что нейронная или липидная часть палочек и колбочек представляет собой смесь различного рода полярных и амфипатических липидов (ацилглицеролы и сфинголипиды). Слои сетчатки состоят из амакриновых нейронов, ганглиозных клеток, имеются синапсы биполярных клеток с ганглиозными. В мембранах присутствуют в основном фосфоглицериды, сфинголипиды в меньших количествах. Фосфатилсерин (ФС), фосфатидилэтаноламин (ФЭА кефалин) и фосфатидилхолин (ФХ, лецитин) - структурные фосфолипиды, вместе с ХЛ формируют липидный бислой клеточных мембран, обеспечивают активность мембранных ферментов, вязкость и проницаемость мембран. Если содержания фосфатидилэтаноламина и фосфатидилхолина уменьшится относительно ХЛ и ЛПНП, то вязкость мембран увеличится. Следовательно, сетчатка представляет собой совокупность различных целостных клеточных структур и определяется согласованной работой совокупности химических и физических процессов, связанных с передачей информации в мозг. Необходимое для этой передачи сопряжение основных его элементов (рецепторы, ионные каналы, ферменты), определяются прежде всего структурно-функциональным состоянием липидного бислоя нейрональных мембран, осуществляющую регуляцию мембранных белков. Показателем липидрегулирующих свойств мексидола и других препаратов является отношение ХЛ/ЛПВП (таб.4). Таблица 6 Внутренние повреждения клеток при ВМД № Внутренние повреждения клеток при ВМД 1 Наличие мембранопатии 2 Увеличение соотношения ХЛ/ЛПВП, то есть перемещение структурных переходов в клетках в область повышенных температур, увеличение вязкости мембран, уменьшение ее текучести. 2 Разрушение системы антиоксидантой защиты клеток. Таблица 7 Функциональные и структурные повреждения глаз при ВМД № Функциональные и структурные повреждения глаз 1 Нарушение процесса формирования фоторецепторного сигнала 2 Появление друз Таблица 8 Внешние повреждения клеток при ВМД, возникающие при разрушении систем защиты глаза при ВМД № Внешние повреждения клеток при ВМД 1 Образование и накопление в клетках сетчатки «пигмента старости» - липофусциновых гранул фагосом, которые способны образовывать высокотоксичные свободные радикалы (активные формы кислорода). 2 Накопление липофусцина приводит к блокировке цитоплазм клеток. Происходит токсический апоптоз не восстанавливающихся клеток ПЭС, происходит его метаплазия в фибробластоподобные клетки при патологии стекловидной пластинки, а также изменение белкового состава субретинальной жидкости, в результате скопления в ней токсических веществ. 3 Разрушенные мембраны уже не восстанавливаются и оседают в качестве балластных веществ на поверхности стекловидной мембраны Бруха, утолщая её, уменьшая поступление питательных веществ к сетчатке, зашлаковывая наиболее интенсивно пигментный эпителий, стекловидную мембрану и хориокапилляры (ГОБ). 4 Нарушение основных микроконтейнеров клетки - липосом. В липосомы могут быть заключены ферменты, гормоны, витамины, антибиотики и т.д. 5 В условиях гипоксии активизируется сосудистый эндотелиальный фактор роста VEGF (vascular endothelial growth factor), который запускает процесс образования новых патологических сосудов под макулой. Анализ позволил выявить внутренние повреждения клеток при ВМД (таб. 6), приводящие к функциональным и структурным повреждениям глаза (таб.7), также внешние повреждения, которые возникают в организме и усиливают мембранопатию макулярной зоны (таб.8). Мембранопатия в основном это разрушение клеток и соответственно межклеточных соединений макулы. В механизме возникновения дистрофических изменений макулы, значительную роль отводят процессам ПОЛ (перекисного окисления липидов), который при нормальных условиях находится в состоянии равновесия. ПОЛ в основном связан с процессом окисления, то есть с процессом дыхания и гликолиза, где происходит окисление ненасыщенных жирных кислот, входящих в состав фосфолипидов биологических мембран [3], с образованием свободных радикалов.. Если метаболические процессы изменились, появился избыток свободных радикалов (СР), которые являются сильными окислителями и могут вызвать необратимые изменения в структуре белков и нуклеиновых кислот. Они окисляют, прежде всего, остатки метионина, цистеина и т.д. Разобщение процессов гликолиза и митохондриального окисления пирувата сопровождается развитием внутриклеточного метаболического ацидоза. Дефицит макроэргов, снижение рН среды изменяет структуру белков, нарушают функциональную активность клеток, инициируют ПОЛ [4]. Анализ используемых препаратов показал, что наиболее эффективным при лечении обменных процессов при ВМД может быть мексидол, наличие в структуре мексидола сукцината имеет большое значение для проявления фармакологических эффектов препарата, поскольку сукцинат является субстратом для повышения энергетического обмена в клетке. Таблица 9 Механизм действия мексидола на развитие феномена нейротоксичности Механизм действия мексидола на развитие феномена нейротоксичности. 1 Мексидол достоверно подавляет как аскорбатзависимое - неферментативное, так и NADFH2 - зависимое - ферментативное ПОЛ (Базанов Т.А., 1995) 2 В высоких концентрациях мексидол не оказывает прооксидантного действия 3 Мексидол значительно повышает активность Se - зависимой глутатионпероксидазы - фермента, играющего наибольшую роль в защите клеток от гипоксии 4 Мексидол повышает активность супероксидисмутазы 5 Мексидол ингибирует активность индуцибельной формы NO - синтазы (iNOS), повышая резистентность нейронов к гипоксии Мексидол воздействует непосредственно на клетку, на его внутренние повреждения (таб.6), восстанавливает питание клетки. Он обладает способностью проникать внутрь митохондрий клеток, которые являются основной мишенью его фармакологического воздействия [6]. Пик его концентрации в митохондриях наблюдается через 1,5ч после приема и после этого его содержание резко снижается. Внутри митохондрий он быстро гидролизуется на составные компоненты 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин и янтарную кислоту. Первый метаболит начинает связывать свободные радикалы, образующиеся в процессе переноса электронов по дыхательной цепи митохондрий. Второй, включается в цикл трикарбоновых кислот, то есть его основные фармакологические эффекты - нейропротекторный, антигипоксический, антиоксидантный, анксиолитический и ноотропный (таб. 9) [11]. Согласно современным представлениям о законах общей патологии, в основе развития любого заболевания лежит нарушение межклеточных взаимодействий и дисбаланс в системе цитокинов. Клетки в ответ на повреждение вырабатывают комплекс вазоактивных, про- и противовоспалительных, просклеротических, проапоптозных медиаторов - цитокинов. Сеть цитокинов является важнейшим инструментом иммунной системы, осуществляющим взаимодействие клеток разного типа в иммунном ответе на нарушение. Многочисленные факты указывают на наличие тесной взаимосвязи между уровнем продукции этих молекул и клиническими характеристиками патологического процесса. Таблицы 6 и 8 показывают, что при ВМД происходит разрушение клеток и нарушение межклеточных контактов. Эти нарушения приводят к формированию в местах разрушения друз, причем они захватывают макулу постепенно, так как места локализации кровеносных микрокапилляров в структуре хориокапилярной сети глаза имеют крапчатую структуру в одних местах их больше в других меньше. Наличие цитокинов при ВМД смогли определить только на 3 стадии [2]. Это означает, что на 1 и 2 стадии ВМД концентрация цитокинов в местах нарушения межклеточных обменов незначительна, так как макулярная область 3-4мм, а размер друз начинает фиксироваться, когда они > 63мкм. Выводы 1. Вследствие появления внешних и внутренних факторов, приводящих к нарушению межклеточных взаимодействий, дисбалансу в системе цитокинов, а также увеличению отношения ХЛ/ЛПВП приводит к усилению друзообразования макулы. 2. Отношение ХЛ/ЛПВП после лечения наиболее улучшено во 2 и 4 группе, что говорит о патогенетическом использовании лекарственного препарата мексидол. 3. Лечение должно быть направлено не только на максимальную компенсацию нарушенных обменных процессов, но и на нормализацию концентрации металлов и липидов.

Научные конференции

 

(c) Архив публикаций научного журнала. Полное или частичное копирование материалов сайта возможно только с письменного разрешения администрации, а также с указанием прямой активной ссылки на источник.